Biografie
Arquette komt uit een familie van acteurs. Haar vader is acteur Lewis Arquette en haar grootvader is komiek Cliff Arquette, in de Verenigde Staten vooral bekend geworden door het personage Charlie Weaver uit de komische quiz Hollywood Squares. Ook haar oudere zus Rosanna en haar drie broers Alexis, Richmond en David Arquette zijn acteurs. Moeder Mardi is geen actrice.
In 1987 speelde ze haar eerste filmrol in de film Pretty Smart. Haar eerste hoofdrol kwam later dat jaar in A Nightmare On Elm Street 3. In de jaren negentig kwam haar carrière van de grond. Voor haar rol als doof epileptisch meisje in de televisiefilm Wildflower uit 1991 kreeg ze een CableACE award. In 1993 was ze te zien in films als Ethan Frome en True Romance, en het jaar daarop als de tweede vrouw van Ed Wood in de gelijknamige film van Tim Burton. In 1995 kreeg ze veelvuldig de aandacht door haar rol in Beyond Rangoon en door haar huwelijk met filmster Nicolas Cage.
Latere films zijn onder andere Flirting with Disaster met Ben Stiller, Lost Highway van David Lynch, de western The Hi-Lo Country en Stigmata. Ook was ze te zien in de videoclip van het nummer "Like a Rolling Stone" van de Rolling Stones. In Bringing Out the Dead uit 1999 van Martin Scorsese speelt ze naast haar toenmalige man Nicolas Cage. Na enkele zwaardere rollen speelde ze in 2000 in de komedie Little Nicky het meisje waar de slungelige zoon van de duivel, gespeeld door Adam Sandler, een oogje op heeft. Het jaar daarop speelde ze in Human Nature, het filmdebuut van videoclipregisseur Michel Gondry, naar een script van Charlie Kaufman. Ze speelde hierin een vrouw waarvan het lichaam is bedekt met een vacht.
In 2005 maakte ze de overstap naar de televisie. In de NBC-serie Medium speelt ze de rol van Allison DuBois, een medium die haar gaven gebruikt om misdaden op te lossen. Voor haar rol kreeg ze een Emmy Award voor beste actrice in 2005.