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Quand ils étaient enfants, Mitch (Ryan Reynolds) et Dave (Jason Bateman) étaient deux copains inséparables, mais au fil des années leurs chemins ont petit à petit divergé. Dave est un brillant avocat, dévoué à son travail, à sa femme et à leurs trois enfants, alors que Mitch est toujours célibataire, tourne sporadiquement dans des films minables et fuit la moindre responsabilité comme la peste. Pour Mitch, la vie de Dave est un rêve : il a une femme délicieuse (Leslie Mann), des enfants qui l'adorent et il gagne grassement sa vie au sein d'un prestigieux cabinet d'avocats. Quant à Dave, la vie de Mitch, dénuée d'obligations et de stress, le tenterait volontiers. À l'issue d'une nuit de débauche, l'impossible va se produire : Dave se réveille dans la peau de Mitch, et vice-versa. C'est la panique totale et les deux vieux potes découvrent vite que la vie dont ils rêvaient est bien loin de la réalité quotidienne de l'un et de l'autre. Leurs aventures se compliquent au contact de Sabrina (Olivia Wilde), la jeune collègue sexy de Dave, et du père de Mitch (Alan Arkin). Nos deux usurpateurs vont devoir faire appel à des ressources insoupçonnées pour éviter de faire péricliter leur vie d'emprunt, jusqu'à ce qu'ils se débrouillent enfin pour reprendre possession de leur corps.